摘要:以DL-絲氨酸為原料經(jīng)過(guò)酯化、拆分和水解制備D -絲氨酸

關(guān)鍵詞:DL-絲氨酸甲酯鹽酸鹽; D -絲氨酸甲酯 L-DBTA二鹽;拆分;D -絲氨酸

D-絲氨酸是一種重要的手性中間體，其廣泛應用于醫學(xué)科研中，近年年，以D-絲氨酸為中心的研究已經(jīng)成為目前神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的熱點(diǎn)之一，并取得了許多重要成果。

隨著(zhù)D-絲氨酸應用研究的深入,對D -絲氨酸的需求也越來(lái)越大，這就迫切需要有一種經(jīng)濟高效的生產(chǎn)D-絲氨酸的工藝。已報道的制備D -絲氨酸的方法主要有:微生物轉化或酶拆分法^[1-2]和傳統的拆分法。

我們以DL-絲氨酸及易于合成和回收的L-2,3 -二苯甲酰酒石酸(L-DBTA)為原料，經(jīng)過(guò)酯化，拆分，水解等反應制得了D -絲氨酸，對反應條件進(jìn)行了優(yōu)化，得到了較好的實(shí)驗結果。這一路線(xiàn),單步反應簡(jiǎn)單，反應條件溫和，各步收率均在80%以上，所得到的D-絲氨酸的旋光純度可達到98%。

1 材料與方法

1.1 藥品與儀器

無(wú)水甲醇，無(wú)水乙醇，氯化亞砜，三乙胺等均為分析純；DL-絲氨酸和L-2，4-二苯甲酰酒石酸（L-DBTA)由實(shí)驗室合成。

X4型顯微熔點(diǎn)測定儀，WZZ -1S數字式自動(dòng)旋光儀，Perkin -Elmer型紅外光譜儀，Mercury300H核磁共振儀。

1.2 DL-絲氨酸甲酯鹽酸鹽制備

取無(wú)水甲醇150 mL(0.15 mol L-1)置于250mL三口瓶中，用冰鹽混合浴降溫至-10 ℃ ，向其中滴加氯化亞砜13.6 mL,滴加完畢，加入DL-絲氨酸15 g并在室溫下攪拌反應3 h，再回流2 h。反應結束后蒸去溶劑并加入一定量無(wú)水乙醚攪拌，過(guò)濾，干燥得DL-絲氨酸甲酯鹽酸鹽白色片狀結晶21.2g，收率95.4%。m.p.133～135℃ ,[α]²⁰_D=0.0 ⁰(C=2.0, H2O)。

1.3 D-絲氨酸甲酯 L-DBTA二鹽的制備

取DL-絲氨酸甲酯鹽酸鹽20 g(0.11 mol L-1)置于100 mL三口瓶中,加入無(wú)水乙醇40 mL，攪拌并通入NH3，調節pH=8.0，過(guò)濾除去NH4Cl，將濾液倒入150 mL三口瓶并升溫至60℃ ，滴加12g L-DBTA的乙醇溶液，加畢，在該溫度下繼續攪拌10 min,自然降溫至室溫,再用冰浴降溫1 h，過(guò)濾并用少量無(wú)水乙醇洗滌，干燥得白色結晶18.7 g，收率97.6%。m.p. 167～169℃。[α]_D²⁷ =79.8⁰(C=2.5,H2O)。IR(KBr,cm^-1):3241(νOH), 3100 -

2600(νNH2 +), 1758,1717(νC=O), 1629(νCOO-),

1563,1541,1454(νC=C); 1HNMR(300MHZ, D₂O,δppm):3.75(s, 6H), 3.86-4.01(m,4H),4.16(q,2H),5.61(s,2H),7.44-7.49(t,4H),7.59-7.61(d,2H),8.02(d,4H)。

1.4 D-絲氨酸制備

取D-絲氨酸甲酯L-DBTA二鹽18.0 g(0.03mol L-1)置于150 mL三口瓶中,加入20 mL H2O，在40℃滴加4 mol L-1的鹽酸15 mL,攪拌反應2h，然后降到室溫，過(guò)濾，干燥得9.8 g L-DBTA,收率86.7%。將濾液減壓濃縮后，再加入4 mol L-1的鹽酸15 mL，升溫到80℃反應50 min，減壓蒸干加入30 mL無(wú)水乙醇，滴加三乙胺，調節pH=8.0，然后過(guò)濾，得白色結晶5.1 g，收率80.4%。mp228℃(dec),[α]D20= + 6.80(C=2.5, H2O)。

1.5 L-絲氨酸回收

將標題1.3所得濾液減壓濃縮蒸干，然后加入4mol L-1的鹽酸30 mL，在80℃加熱反應50 min，然后減壓濃縮蒸干，加入30 mL無(wú)水乙醇，滴加三乙胺，調節pH=8.0，過(guò)濾，干燥得白色結晶5.6 g，收率83%。mp228℃(dec)，[α]D20 = -6.720(C=2.5,H2O)。

2 結果與討論

2.1 DL-絲氨酸甲酯鹽酸鹽制備

通過(guò)考察原料的配比，反應溫度以及反應時(shí)間對產(chǎn)物收率的影響，得到了制備DL-絲氨酸甲酯鹽酸鹽的較佳的工藝條件為:n(DL -serine):n(SOCl2):n(無(wú)水MeOH)=1:1.3:25，在-10℃滴加SOCl2，滴加完畢后在室溫下反應3 h，再在65℃加熱反應2 h，即可得到DL-絲氨酸甲酯鹽酸鹽，收率最高可達96%。

2.2 D-絲氨酸甲酯 L-DBTA二鹽的制備

在拆分反應過(guò)程中，D-絲氨酸甲酯 L-DB-TA二鹽的溶解度較小，首先從體系中結晶析出，水解以后得到D -絲氨酸甲酯，反應母液可回收L-絲氨酸，回收率77.3%,L-絲氨酸消旋后得到DL-絲氨酸，可循環(huán)用于下一次的反應。

2.3 D-絲氨酸的制備

D-絲氨酸甲酯水解時(shí)間，酸的濃度對D -絲氨酸的純度和產(chǎn)率都有較大影響。當反應時(shí)間太長(cháng)或酸濃度過(guò)高時(shí)，D-絲氨酸有部分消旋化，使產(chǎn)物的光學(xué)純度降低；但是反應時(shí)間太短或酸濃度過(guò)低，水解不完全又會(huì )使產(chǎn)率降低，因此應控制適宜的酸濃度和水解時(shí)間。

綜上所述,通過(guò)將DL-絲氨酸酯化,然后以L(fǎng)-DBTA作為拆分劑拆分并進(jìn)而制備D -絲氨酸是一條可行的途徑。所用拆分劑的合成原料易得,合成工藝簡(jiǎn)單,拆分后拆分劑可以回收再利用,成本較低,流程短,實(shí)驗條件易于控制,產(chǎn)品光學(xué)純度高,是一條具有潛在工業(yè)應用價(jià)值的合成路線(xiàn)。

文獻

[1] Ikead, Hajime, et al, Process for producing D -Serine[P]. 2003, EP20010980931.

[2]  Sato, Haruyo, Microbial manufacture of D -Serine [P].1989, JP64002594A2.

[3] 吳劉洋，蔣立建，李建俊，喻明軍.以DL-絲氨酸為原料制備D-絲氨酸的新方法[J].氨基酸和生物資源，2007，29（2）：40-41.